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DNA讀取復(fù)制研究有望找到遺傳病的治療方案已有新進展

2019-05-23 09:57:34來源：中國科學(xué)報

通過深入分析脫氧核糖核酸(DNA)的各個組件如何拼接在一起，兩組科學(xué)家日前揭示了DNA是如何編排和保存遺傳信息的。

新的研究向人們展示了出人意料的DNA編排變化。

要“開啟”和“關(guān)閉”DNA上的基因，細胞內(nèi)的酶必須與核小體相互作用;核小體是含有蛋白質(zhì)的復(fù)合體，可以幫助細胞完成DNA的編排。

在這些酶中，有一種名叫Dot1L，其突變與兒童白血病相關(guān)。

而要協(xié)助募集Dot1L，一種稱為泛素的小分子蛋白標記必須先附著到核小體上。

不過，Dot1L酶如何以物理方式連接核小體或泛素標記一直是一個謎，如今，在第一項研究中，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)和生物物理化學(xué)教授Cynthia Wolberger及其實驗室博士后Evan Worden終于將謎團解開了。

研究人員運用一種名為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的成像工具凍結(jié)了核小體和Dot1L中的分子，以此研究二者的相互作用方式。

在日前于《細胞》雜志發(fā)表的一項新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果：Dot1L會改變核小體的形狀，使其與Dot1L酶更緊密地結(jié)合在一起。

用cryo-EM拍攝的高分辨率圖像揭示了在核小體中心出現(xiàn)的一種前所未見的重大變化。連接Dot1L時，核小體中心伸出的尾部結(jié)構(gòu)向上擺，將酶固定到核小體表面，使核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列其他變化。

研究人員表示，這一觀察結(jié)果會轉(zhuǎn)變大家對遺傳疾病的看法，因為核小體結(jié)構(gòu)變化會影響細胞獲取DNA的方式。Worden表示：“這是一個新的切入點，甚至?xí)屛覀冇幸庀氩坏降男掳l(fā)現(xiàn)。”

了解核小體如何通過改變形狀與Dot1L緊密結(jié)合能夠幫助科學(xué)家找到以此種連接為靶標的新治療方案，尤其是在治療兒童白血病方面。

在另一項研究中，科學(xué)家關(guān)注了一個在整個人體中發(fā)生數(shù)萬億次的過程：微型“分子機器”將細胞內(nèi)的一個DNA分子復(fù)制成兩個，確切地說是毫無差錯地完成60億個DNA片段的復(fù)制。

“這樣的精確度簡直不可思議，況且是在如此微觀的情況下。”美國基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所所長James Berger說道。

科學(xué)家用“復(fù)制體”一詞來指代復(fù)制DNA的分子機器。復(fù)制體由一系列蛋白質(zhì)和酶組成，它們結(jié)合在一起形成了DNA復(fù)制機。

Berger表示：“我們已經(jīng)了解了復(fù)制體各個組件的工作原理，但我們還不清楚它們?nèi)绾卧谝黄鸸ぷ鳌?rdquo;

研究人員指出，復(fù)制體就像是一臺自給式復(fù)制機，能夠?qū)⒁粋€DNA片段復(fù)制成兩個。

帶動這臺復(fù)制機的“發(fā)動機”是解旋酶。解旋酶會解開DNA雙鏈的配對和螺旋結(jié)構(gòu)，讓復(fù)制機能夠獲取并復(fù)制以遺傳密碼形式存儲的分子信息。

像很多汽車發(fā)動機一樣，解旋酶由6個“氣缸”或“環(huán)”帶動，能夠纏繞在DNA上并沿其線程移動。

Berger的研究團隊以細菌為研究對象，發(fā)現(xiàn)了DnaC酶如何使解旋酶環(huán)與DNA相結(jié)合。

在日前于《分子細胞》期刊刊載的一篇報告中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DnaC用其六臂結(jié)構(gòu)之一與解旋酶結(jié)合，使解旋酶環(huán)松散后將其打開，再附著到DNA鏈上。至此，DnaC完成任務(wù)。

如今，Berger的實驗室還在繼續(xù)研究DnaC如何脫離復(fù)制機復(fù)合體，解旋酶“發(fā)動機”如何鎖定復(fù)制機復(fù)合體，以及解旋酶如何沿DNA移動。

他們的研究結(jié)果將為確定抗菌治療的解旋酶靶標奠定基礎(chǔ)，以便深入了解解旋酶錯誤突變引發(fā)的遺傳疾病。

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