“我做科普，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)與新藥創(chuàng)制的關(guān)聯(lián)上不愿多說，是避免給老百姓留下一個制藥很容易的印象。”10月29日，在2018世界生命科學(xué)學(xué)大會上做了閉幕報告之后，美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系終身教授顏寧接受科技日報記者采訪時表示，事實上，結(jié)構(gòu)生物學(xué)與新藥創(chuàng)制聯(lián)系緊密，解析作為重要靶點的蛋白分子結(jié)構(gòu)后，向新藥創(chuàng)制推進(jìn)順理成章。

2018年6月底到9月初，短短70天內(nèi)顏寧團隊在頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上連發(fā)3篇論文，在學(xué)術(shù)領(lǐng)域如此高產(chǎn)的顏寧表示，除了探索生命奧秘之外，也為新藥研發(fā)提供線索。

為制藥行業(yè)開辟綠色通道

顏寧曾笑稱如果能夠解出人源電壓門控鈉離子通道的結(jié)構(gòu)就可以退休了。

“我當(dāng)時這樣說，并不是真的要退休，而是說明這個研究在我心里的高度和難度。”顏寧說，搞研究就是一山望著一山高，哪怕登頂珠穆朗瑪峰，又會想去月球。

這個時代的研究者更幸福的是，在征服“高山”的過程中，能夠仰賴的技術(shù)手段突飛猛進(jìn)。顏寧說，如果靠之前的方法(X射線晶體衍射方法)可能要等個二三十年才能做出這些研究，而現(xiàn)在有了冷凍電鏡的方法，解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不再是難點，而且可以輕而易舉地達(dá)到很高的分辨率，清楚地看到鈉通道和毒素(如蜘蛛毒、河豚毒)的相互作用。

“科研的目標(biāo)也就更高了。”顏寧說，以前弄清蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)就是終極目標(biāo)，現(xiàn)在不是了，結(jié)構(gòu)僅僅是一個開端，要做詳盡、動態(tài)的解析，要把它的工作原理揭示清楚。顏寧認(rèn)為，技術(shù)的發(fā)展，以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的工作，為制藥行業(yè)開辟了一個綠色通道。

我去藥學(xué)院肯定沒問題

“以我現(xiàn)在的研究方向去藥學(xué)院肯定沒問題，我做的都是重要的藥物靶點，往后推進(jìn)的工作也順理成章。”顏寧表示，之所以不經(jīng)常提及自己的學(xué)術(shù)研究與新藥創(chuàng)制之間的關(guān)系，是因為不想給老百姓一個直接產(chǎn)出新藥的虛幻印象。

一方面新藥創(chuàng)制非常困難，從理論到修成正果，堪比經(jīng)歷“九九八十一難”。顏寧舉例，團隊詳細(xì)闡述了河豚毒素與人體內(nèi)電壓門控鈉離子通道的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，但是如果這個毒素能夠作用于所有的通道，那么依據(jù)這個理論做成的藥，進(jìn)到身體里“全面發(fā)力”，就會產(chǎn)生巨大的副作用。而如果能夠通過修飾，只針對要治療的部分，既有靶向性，又能夠成功遞送到靶點，并且有合理的代謝，才有好的藥物基礎(chǔ)。因此從靶點到藥，一道一道“過篩子”，最后能落地的很少。

解析越詳細(xì)、結(jié)構(gòu)越“高清”，越可能為藥物設(shè)計者提供攀巖的“著力點”，進(jìn)而設(shè)計出好的藥物。顏寧舉例，“在鈉離子通道中我們意外發(fā)現(xiàn)了一個比想象中復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，提供了一個很好的靶點，啟示了我們修飾的入手點。”但是，在真正成為藥物之前，顏寧始終秉持科研人員“一切以真實數(shù)據(jù)說話”的準(zhǔn)則刻意避免為研制中的新藥“畫餅”。

生命科學(xué)研究還有“認(rèn)知黑洞”

相關(guān)資料顯示，顏寧團隊解析的蛋白結(jié)構(gòu)精度達(dá)到2.6埃，是目前已知利用冷凍電鏡技術(shù)報道的膜蛋白結(jié)構(gòu)的最高分辨率，可以清晰地看到結(jié)合的毒素分子、鈉離子、蛋白質(zhì)分子的原子等。

“分子層面利用冷凍電鏡能看到埃(0.1納米)的尺度，細(xì)胞層面用超分辨技術(shù)能對活細(xì)胞成像，看到100納米左右的尺度，這兩個尺度之間的細(xì)胞內(nèi)部世界還沒有穩(wěn)定的科學(xué)儀器可以觀察。”顏寧說，這個“視角”下，對生命活動的認(rèn)知是個黑洞。

但在顏寧看來，這意味著一個大的發(fā)展方向，“現(xiàn)在看來是未知，但如果你能夠看到的時候，必然會有新的生物現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)。”顏寧表示，她也在關(guān)注這方面的技術(shù)推進(jìn)，例如將電鏡與光鏡偶聯(lián)起來可能有所突破。

此前有媒體用“爆發(fā)”來形容顏寧今年的成績，但在談到可能的新技術(shù)手段，顏寧并不像剛爆發(fā)過，更像等待稱心兵器的將領(lǐng)，摩拳擦掌為下一個的“爆發(fā)”蓄勢。